Representatividad del laboratorio
Lo ideal es que todas las pruebas realizadas en el laboratorio o a escala piloto sean representativas de lo que será el proceso a gran escala. En el laboratorio se definen los atributos críticos de calidad (CQAs) de los materiales y el producto, y se caracteriza su comportamiento.
Pruebas físicas
En sólidos: punto de fusión, cristalinidad, presencia de polimorfos (diferentes formas cristalinas de un API que afectan su solubilidad y biodisponibilidad), tamaño de partícula, ángulo de reposo, fluidez, densidad aparente y apisonada, índice de compresibilidad. En líquidos y semisólidos: viscosidad, pH, densidad.
Pruebas químicas
Infrarrojo (identificación), perfiles cromatográficos del activo y compuestos de degradación, perfiles de disolución (comportamiento del producto en condiciones que simulan el estómago o intestino), estudios de prestabilidad y estabilidad acelerada.
Pruebas microbiológicas
Para estériles: determinación de bioburden (carga microbiológica antes de la filtración), prueba de endotoxinas, y cuando la manipulación es completamente estéril, pruebas de esterilidad.
Principios de escalamiento
El escalamiento se basa en tres tipos de similitud, de menor a mayor complejidad:
Similitud geométrica
Todas las dimensiones del modelo y el prototipo mantienen la misma relación lineal. Los ángulos se conservan, las direcciones de flujo se mantienen. Es el criterio más básico, aplicable por ejemplo a mezcladores donde la geometría determina el patrón de mezcla.
Similitud cinemática
Adicional a la similitud geométrica, existe una relación única de velocidades: los movimientos son cinemáticamente semejantes y las partículas son sometidas a los mismos esfuerzos en instantes homólogos.
Similitud dinámica
La más completa: los modelos conservan la similitud geométrica y cinemática, y además todas las fuerzas en posiciones equivalentes mantienen una relación constante. La mayoría de los procesos farmacéuticos requieren este nivel de similitud para un escalamiento exitoso.
Optimización desde la etapa piloto
Optimizar es obtener la máxima eficiencia del proceso manteniendo el estándar de calidad. Un proceso óptimo es aquel que entrega un producto de calidad al mínimo costo y máximo rendimiento.
La optimización no es un requisito regulatorio (el ente regulador pide que el proceso sea robusto, dentro del espacio de diseño), pero es una de las mayores contribuciones del Quality by Design. Optimizar desde la etapa piloto evita cambios costosos después de la comercialización: cambios de equipo, cambios de proveedor, reformulaciones.
Resumen de la lección
2. Los equipos piloto requieren más instrumentación que los industriales, no menos.
3. El escalamiento se basa en similitudes: geométrica, cinemática y dinámica. La mayoría de procesos pharma requieren similitud dinámica.
4. La optimización (DoE, espacio de diseño) debe hacerse desde la etapa piloto para evitar cambios post-comercialización.
5. El libro de referencia clásico: "Pharmaceutical Process Scale-Up" de Michael Levin (3ª ed., 2011).