Las grandes farmacopeas
Las farmacopeas son compilaciones oficiales de estándares de calidad para medicamentos, ingredientes y materiales relacionados. Cada región importante tiene la suya, y todas incluyen monografías sobre los tipos de agua farmacéutica. Las tres más influyentes son:
- USP (United States Pharmacopeia): la farmacopea estadounidense, referente en América y en muchos países que aceptan estándares FDA.
- EP (European Pharmacopoeia): la farmacopea europea, referente en Unión Europea y en gran parte del mundo.
- JP (Japanese Pharmacopoeia): la farmacopea japonesa, referente en Asia.
Aunque las tres farmacopeas no son idénticas, en los últimos años han trabajado en armonización a través del Pharmacopoeial Discussion Group (PDG). Para los tipos de agua, la convergencia es alta: los criterios numéricos son similares y los métodos aceptados se han ido alineando. Aún así, hay matices que un proyecto global debe conocer.
Las farmacopeas no son opcionales. Si un medicamento se va a comercializar en un país, debe cumplir con la farmacopea aplicable en ese país. Los sistemas de agua farmacéutica se diseñan para cumplir el conjunto de farmacopeas más exigente que corresponda a los mercados objetivo del producto.
Los parámetros principales
Independientemente de la farmacopea, los parámetros que definen el agua farmacéutica son esencialmente los mismos. Varían los valores umbral, pero los conceptos son universales.
Conductividad
La conductividad eléctrica del agua mide su contenido iónico total: cuantos más iones disueltos, mayor conductividad. Es un indicador integral muy útil porque responde a cualquier ion y se mide en continuo con sensores robustos. Los límites son muy estrictos: para agua purificada y WFI, la conductividad debe ser menor a unos pocos µS/cm, con tablas que ajustan el límite según la temperatura (la conductividad del agua pura es sensible a la temperatura).
TOC (Total Organic Carbon)
El carbono orgánico total mide la cantidad de materia orgánica disuelta. Cualquier molécula orgánica —desde restos de biopelícula hasta compuestos del plástico del envase— contribuye al TOC. Los límites son del orden de cientos de partes por billón (ppb), extraordinariamente bajos. Se mide en laboratorio o con analizadores en línea instalados en los loops de distribución.
Recuento microbiológico
Número máximo de unidades formadoras de colonia (UFC) por unidad de volumen. Los valores varían según la farmacopea y el tipo de agua. Para agua purificada, el límite de acción típico es de 100 UFC/mL. Para WFI es mucho más bajo (típicamente 10 UFC/100 mL). Se mide con cultivos en medios específicos y tiempos de incubación estandarizados.
Endotoxinas bacterianas (solo WFI y vapor puro)
Las endotoxinas son fragmentos de membrana de bacterias gram-negativas que pueden generar reacciones pirogénicas graves en pacientes si entran al torrente sanguíneo. Para WFI el límite es muy bajo: típicamente <0,25 UE (Unidades de Endotoxina) por mL. Se mide con ensayo de LAL (Limulus Amebocyte Lysate) o con métodos cromogénicos equivalentes.
Nitratos y metales pesados
Límites adicionales que algunas farmacopeas incluyen explícitamente. En la práctica moderna, con sistemas de producción bien diseñados (ósmosis inversa y destilación), estos parámetros rara vez dan problemas, pero se verifican periódicamente como parte del control.
USP <643> y <645>: TOC y conductividad
La Farmacopea estadounidense dedica capítulos generales específicos a la medición de TOC (<643>) y conductividad (<645>). Su enfoque es principalmente dos fases para conductividad:
Stage 1 — Medición on-line (in-line)
Medición directa en el loop de distribución, compensada por temperatura según una tabla de referencia. Si el valor es menor al límite de la tabla para esa temperatura, el agua pasa automáticamente.
Stage 2 — Medición off-line
Si la medición on-line excede el límite, se toma una muestra y se mide con parámetros adicionales (incluyendo equilibrio con CO₂ atmosférico y ajuste de pH). Si esa medición cumple, el agua pasa.
Stage 3 — Medición con ajuste de pH
Si la Stage 2 no cumple, se añade cloruro de potasio y se ajusta el pH, repitiendo la medición. Es la etapa final antes de rechazar el agua.
Este enfoque escalonado evita falsas alarmas cuando el agua tiene cierto CO₂ absorbido (que aumenta su conductividad aparente sin afectar a su pureza real).
EP: monografías similares con matices
La Farmacopea Europea tiene monografías análogas con valores numéricos muy similares pero con terminología diferente. Históricamente, la EP ha sido algo más permisiva con los métodos de producción aceptados para WFI (permitiendo ósmosis inversa con barreras adicionales, no solo destilación), aunque las revisiones recientes han convergido con la USP.
Para muchas plantas multinacionales, la estrategia práctica es cumplir los requisitos más estrictos del conjunto de farmacopeas aplicable. Un sistema que cumple USP + EP + JP simultáneamente cumple con casi todas las regulaciones del mundo.
Las tablas de conductividad por temperatura
Un detalle técnico importante: la conductividad del agua pura depende fuertemente de la temperatura. A 25 °C, el agua ultrapura tiene una conductividad intrínseca de 0,055 µS/cm. A 80 °C, llega a valores más altos por la disociación iónica del propio agua. Las farmacopeas incluyen tablas que indican el valor máximo permitido de conductividad según la temperatura de medición.
Por ejemplo, para agua purificada, USP especifica:
- A 0 °C: 0,6 µS/cm.
- A 25 °C: 1,3 µS/cm.
- A 50 °C: 1,8 µS/cm.
- A 80 °C: 2,7 µS/cm.
- A 100 °C: 3,1 µS/cm.
Los sistemas modernos miden la conductividad directamente en el loop sin compensación de temperatura, y comparan contra el valor de la tabla correspondiente a la temperatura real medida. El controlador dispara alarma si se supera el límite.
Muchos loops de agua purificada operan a temperaturas altas (70-80 °C) para sanitización continua por temperatura. A esas temperaturas, la conductividad medida es mayor que a 25 °C incluso para agua perfectamente pura. Sin las tablas de referencia, los sistemas generarían alarmas constantemente por valores que en realidad son aceptables.
Rutinas de muestreo y análisis
Más allá del monitoreo continuo, todas las plantas tienen rutinas de muestreo periódico del agua de todos los puntos de uso y de puntos estratégicos del sistema. Los análisis típicos:
- Conductividad (in-line y off-line).
- TOC (en laboratorio o con analizador in-line).
- Recuento microbiológico.
- Endotoxinas (para WFI).
- pH (aunque no siempre es un parámetro de especificación formal).
- Apariencia visual.
Los resultados se registran en bases de datos y se analizan estadísticamente buscando tendencias. Un aumento gradual del TOC, por ejemplo, puede indicar el inicio de formación de biopelícula aunque los valores absolutos todavía estén dentro de límite.
1. Las farmacopeas USP, EP y JP definen los criterios oficiales del agua farmacéutica. Han ido convergiendo en los últimos años.
2. Los parámetros principales son conductividad, TOC, recuento microbiológico, endotoxinas (para WFI) y trazas de contaminantes específicos.
3. USP define un enfoque escalonado (stage 1, 2, 3) para la medición de conductividad.
4. Las tablas de conductividad por temperatura son esenciales porque el agua pura cambia su conductividad con la temperatura.
5. Las rutinas de muestreo periódico complementan el monitoreo continuo y permiten análisis de tendencias.
6. Una planta global cumple el conjunto más estricto de farmacopeas aplicables simultáneamente.