ISO 14644: la norma universal
ISO 14644 es la familia de normas internacionales que establece cómo clasificar y verificar salas limpias. La parte más conocida es ISO 14644-1, que define nueve clases numeradas del 1 al 9 en función del número máximo de partículas permitido por metro cúbico de aire para varios tamaños de referencia (0,1 µm, 0,2 µm, 0,3 µm, 0,5 µm, 1 µm y 5 µm).
La norma es neutra respecto a la industria: se aplica en farmacéutica, electrónica, aeroespacial, hospitalaria. Por eso se limita a partículas totales y no dice nada sobre microbiología, que es específica del entorno farmacéutico. Las clases van desde ISO 1 (la más exigente, reservada a aplicaciones ultra limpias como fabricación de chips avanzados) hasta ISO 9 (que corresponde aproximadamente a un ambiente de oficina bien mantenido).
La relación entre clases ISO es logarítmica: cada clase representa aproximadamente un orden de magnitud más de partículas que la anterior. Una sala ISO 7 permite unas diez veces más partículas que una ISO 6, y cien veces más que una ISO 5. Esto explica por qué mantener clases bajas es cada vez más costoso: cada paso exige multiplicar la capacidad de filtración.
Otras partes de la familia ISO 14644
Más allá de la parte 1 (que clasifica), la familia incluye varias normas complementarias:
- ISO 14644-2: monitoreo continuo de salas limpias.
- ISO 14644-3: métodos de prueba para clasificación.
- ISO 14644-4: diseño, construcción y puesta en marcha.
- ISO 14644-5: operación de salas limpias.
- ISO 14644-7: dispositivos separadores (aisladores, cabinas).
- ISO 14644-8: clasificación de contaminación molecular.
- ISO 14644-9: clasificación de partículas en superficies.
Para diseño y calificación de HVAC farmacéutico, las partes 1, 3, 4 y 5 son las más usadas.
EU GMP Annex 1: clasificación específica de farma
Paralelamente a ISO, la Unión Europea mantiene su propio sistema de clasificación específico para la fabricación farmacéutica, conocido como EU GMP. El documento clave es el Anexo 1 — Manufactura de productos medicinales estériles, que ha sido revisado exhaustivamente en los últimos años y es hoy el referente mundial más exigente para fabricación estéril.
EU GMP define cuatro grados (A, B, C, D) con un enfoque específico para farmacéutica: no solo especifica límites de partículas totales, sino también recuentos microbiológicos, y asocia cada grado a operaciones específicas que se pueden realizar en él.
Grado A
La zona más crítica: donde el producto está expuesto al ambiente en procesos asépticos. Llenado, cierre, abertura de envases estériles. Exige flujo unidireccional (laminar) y los límites más estrictos. Se consigue típicamente con aisladores, RABS o cabinas de flujo laminar.
Grado B
El entorno inmediato que rodea al grado A en procesos asépticos. Es la sala donde se ubican los aisladores o las cabinas. En estado de reposo debe cumplir los límites más exigentes; en operación puede relajarse ligeramente. Exige vestimenta estéril completa y restricciones estrictas de personal.
Grado C
Zona de preparación de los procesos estériles menos críticos: preparación de soluciones, lavado de viales, fabricación de soluciones a esterilizar por filtración. También se usa para fabricación no estéril de alto riesgo.
Grado D
La clase GMP más baja: áreas de soporte a procesos estériles, vestuarios iniciales, fabricación no estéril con requisitos moderados.
No existe una equivalencia uno a uno entre grados GMP y clases ISO, pero como referencia orientativa: grado A ≈ ISO 4,8 (muy cercano a ISO 5); grado B en reposo ≈ ISO 5, en operación ≈ ISO 7; grado C en reposo ≈ ISO 6, en operación ≈ ISO 7; grado D en reposo ≈ ISO 7, en operación ≈ ISO 8. Estas correspondencias son aproximadas y pueden variar según el estado y los criterios específicos.
La importancia del "in operation"
Un concepto que los inspectores examinan con atención es la diferencia entre las mediciones "en reposo" (at rest) y "en operación" (in operation). En reposo significa la sala con el HVAC funcionando pero sin personal trabajando y sin producción activa. En operación significa la sala con personal realizando sus actividades normales.
Las mediciones en reposo son siempre más fáciles de cumplir porque no hay fuentes móviles de partículas. Las mediciones en operación son las que realmente importan: reflejan la realidad del proceso y son las que determinan si la sala protege al producto durante su fabricación. EU GMP exige demostrar cumplimiento en ambos estados, con criterios específicos para cada uno.
Recuentos microbiológicos
EU GMP añade una dimensión que ISO no cubre: los recuentos microbiológicos. Para cada grado, se establecen límites para distintas técnicas de muestreo:
- Partículas viables en aire por muestreo activo: UFC por metro cúbico de aire muestreado.
- Placas de sedimentación: UFC por placa durante un tiempo de exposición estandarizado.
- Placas de contacto de superficies: UFC por superficie definida.
- Impresión de guantes del personal: UFC por impresión de los cinco dedos.
Los límites son muy bajos para grado A (prácticamente cero) y van subiendo conforme bajamos de grado. Mantener estos límites exige una combinación de HVAC impecable, procedimientos de limpieza y desinfección disciplinados, y personal entrenado en técnica aséptica.
Otras normas de referencia
Más allá de ISO y EU GMP, en el mundo farmacéutico coexisten varias otras referencias que conviene conocer:
- OMS TRS — Technical Report Series: guías específicas para productos farmacéuticos con aplicación especialmente fuerte en países emergentes.
- FDA 21 CFR 210 / 211: el marco estadounidense, menos prescriptivo en números pero con principios equivalentes.
- USP <1116>: capítulo general de la farmacopea estadounidense sobre control microbiológico de salas limpias.
- Normas locales: NOM mexicanas, Resolución brasileña de ANVISA, Resolución colombiana de INVIMA, etc.
La realidad práctica es que todas estas normas convergen en grandes líneas, aunque pueden diferir en detalles específicos. Un diseño que cumple el estándar más exigente aplicable generalmente cumple con todos los demás.
1. ISO 14644-1 clasifica salas limpias en nueve clases (ISO 1 a ISO 9) según partículas totales. Es neutra respecto a la industria.
2. La relación entre clases ISO es logarítmica: cada clase representa unas diez veces más partículas que la anterior.
3. EU GMP Annex 1 define cuatro grados (A, B, C, D) específicamente para farmacéutica, incluyendo recuentos microbiológicos.
4. Existen correspondencias aproximadas entre grados GMP y clases ISO pero no son exactas.
5. La distinción entre mediciones "en reposo" y "en operación" es crítica: la operación es la que refleja la realidad productiva.
6. Los recuentos microbiológicos cubren aire, superficies, placas de sedimentación y guantes del personal, con límites específicos por grado.